药物警戒快讯

　　                                                                                                                                                                                   2024年6月17日

　　                                                                                                                                                                                           第6期（总第254期）

　　内容提要

　　英国警示非那雄胺精神副作用和停止治疗后可能持续的性功能障碍风险

　　加拿大评估索拉非尼肿瘤溶解综合征的潜在风险

　　欧盟药品安全委员会建议暂停己酸羟孕酮上市许可

　　加拿大警示3岁以下儿童使用碘造影剂存在甲状腺功能减退症的潜在风险

　　新西兰警示口服抗凝血剂和异常子宫出血相关

　　英国警示非那雄胺精神副作用和停止治疗后可能持续的性功能障碍风险

　　近期，MHRA发布药品安全性更新，警示非那雄胺精神副作用和停止治疗后可能持续的性功能障碍风险。英国正在为服用非那雄胺的男性引入患者警示卡，帮助提高其对精神副作用和性功能障碍风险的认识，包括停止治疗后性功能障碍持续的可能性。提醒医务人员监测患者的精神和性功能障碍。

　　一、对非那雄胺安全性的评价

　　非那雄胺是一种 5α还原酶-2型抑制剂。1mg剂量（保法止）适用于18至41岁男性型脱发（雄激素性脱发）的治疗。5 mg剂量（保列治）适用于成人良性前列腺增生的治疗和控制。

　　自1992年11月收到第一份报告起，截至2024年4月5日，MHRA已收到426份涉及非那雄胺（1 mg和 5 mg制剂）与性功能障碍的黄卡报告，包括勃起功能障碍（无法勃起和维持勃起）和性欲减退的报告。近半数报告中结局记录为“未痊愈”。

　　自1993年2月收到第一份报告起，截至2024年4月5日，MHRA已收到281份涉及非那雄胺与抑郁情绪病症及自杀和自残行为的报告。

　　在关注到患者和医务人员对上述副作用缺乏认识后，MHRA完成了对非那雄胺的一项安全性审查。MHRA在2017年发布了非那雄胺的药品安全性更新，但当时对某些副作用的持久性尚未广泛认知。

　　MHRA最近审查了可用证据，包括黄卡报告、已发表的科学文献和其他监管机构采取的行动，并经人用药物委员会（CHM）的药物警戒专家咨询组（PEAG）审议。PEAG关注到非那雄胺的产品信息中包含停药后可能出现持续性性功能副作用以及抑郁和自杀意念方面的信息。然而，这些副作用并不为医师和患者所熟知，因此建议发布一篇药品安全性更新文章。

　　已发布了一份非那雄胺相关风险方面的公共评估报告。

　　二、对医务人员的建议

　　通过上述评价，MHRA对医务人员提出下列建议：

　　非那雄胺与抑郁、自杀想法和性功能障碍有关

　　患者报告了即使停止治疗后，性功能障碍（包括性欲减退和勃起功能障碍）仍然持续

　　在开具非那雄胺处方前，询问患者是否有抑郁或自杀意念史

　　建议患者一旦出现抑郁或自杀想法，立即停止服用1 mg非那雄胺（保法止）治疗男性型脱发，并尽快联系医师

　　建议服用非那雄胺5 mg（保列治）治疗良性前列腺增生的患者，若出现抑郁或自杀想法，应尽快咨询医师，获取进一步医学建议

　　监测患者的精神和性功能副作用

　　所有非那雄胺包装中都将附有一张患者警示卡，突出非那雄胺伴随的性功能副作用和精神副作用风险，以提高患者和处方医师的认识

　　三、与患者的沟通

　　PEAG还建议在包装内置入一张患者警示卡。该警示卡的目的是提高对抑郁、自杀想法和性功能障碍等副作用的认识，并建议患者在遇到这些不良反应时如何应对。患者警示卡将于今年引入。

　　（英国MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/finasteride-reminder-of-the-risk-psychiatric-side-effects-and-of-sexual-side-effects-which-may-persist-after-discontinuation-of-treatment

　　加拿大评估索拉非尼肿瘤溶解综合征的潜在风险

　　加拿大卫生部审查了索拉非尼（商品名Nexavar）的肿瘤溶解综合征（TLS）潜在风险，发现使用索拉非尼与TLS风险之间可能存在关联性。欧洲药品管理局（EMA）的标签更新和医学文献中发表的国际病例报告引发了此次安全性审查。加拿大卫生部正在与持有人合作更新加拿大产品专论（CPM）中的索拉非尼产品安全信息，以期加入TLS风险。加拿大卫生部还将向医务人员通报该次更新。

　　TLS是一种可发生在癌症治疗期间的潜在的危及生命的疾病。当癌细胞被杀死时，它们会将其内含物（盐和蛋白质）释放到血液中。当癌细胞的分解速度超过肾脏从血液中清除这些物质的速度时，会导致血液中的化学平衡发生变化，从而可能导致器官受损，最常见的受损器官是肾脏、心脏和大脑。

　　加拿大卫生部审查了持有人提供的信息，检索了加拿大警戒数据库、国际数据库和科学文献。加拿大卫生部尚未收到任何加拿大患者服用索拉非尼的TLS报告。加拿大卫生部审查了9例服用索拉非尼的TLS国际病例，其中8例来自已发表的文献。发现所有的9例病例可能与使用索拉非尼有关，尽管不能排除自发TLS（在没有治疗的情况下癌细胞破裂）的可能。据报道，在开始索拉非尼治疗后，TLS发生的时间为3至34天。9例病例中有5例死亡，所有5例死亡均可能与索拉非尼治疗引起的TLS有关；以上没有排除其他死亡原因，如癌症进展。加拿大卫生部审查了科学文献中发表的另一篇文章，由于研究的局限性索拉非尼和TLS之间的关联性无法确定。

　　索拉非尼授权在加拿大作为处方药销售，用于治疗无法通过手术治疗的癌症（肝细胞癌）、晚期癌症（肾细胞癌）和晚期甲状腺癌症（甲状腺癌）。索拉非尼于2006年在加拿大上市，目前有200毫克规格的片剂。据估计加拿大每年使用索拉非尼的患者不到100人。

　　（加拿大卫生部网站）

　　原文链接：

　　https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1715006032208

　　欧盟药品安全委员会建议暂停己酸羟孕酮上市许可

　　欧洲药品管理局（EMA）5月17日发布信息，称其药品安全委员会（PRAC）建议暂停己酸羟基孕酮（17-OHPC）在欧盟的上市许可。PRAC的一项评估发现，子宫暴露于己酸羟基孕酮的人群可能存在癌症风险，该风险尚未被完全证实。此外，评估认为己酸羟基孕酮在预防早产方面无效，在其他适应症用途中有效性数据有限。

　　在一些欧盟国家，己酸羟孕酮被批准作为注射剂用于预防孕妇流产或早产，以及治疗各种妇科疾病和生育障碍，包括缺乏黄体酮激素引起的疾病。PRAC回顾了一项基于人群的大型研究，该研究关注从出生起约50年内，子宫暴露于己酸羟孕酮的人群中罹患癌症的风险。这项研究的数据表明，与未接触该药物的人群相比，子宫暴露于己酸羟孕酮人群罹患癌症的风险可能增加。然而，PRAC指出，该研究中癌症病例数量较少，存在一些局限性，例如关于癌症危险因素的信息有限。因此，委员会得出结论认为，子宫暴露于己酸羟孕酮人群罹患癌症的风险是可能存在的，但由于不确定性，尚不能证实。

　　PRAC还评估了己酸羟孕酮在其批准适应症中的有效性数据，包括一项关于该药预防早产的效果研究。这项研究涉及1700多名有早产史的孕妇，发现己酸羟孕酮在预防复发性早产或新生儿早产引起的医疗并发症方面并不比安慰剂更有效。委员会还回顾了两项已发表的荟萃分析，证实己酸羟孕酮在预防早产方面无效。对于己酸羟孕酮的其他批准用途，PRAC认为有效性证据有限。委员会在评估期间还征求了产科、妇科和生育治疗专家以及患者的意见。

　　出于对子宫暴露于己酸羟孕酮罹患癌症风险的担忧，以及该药在批准适应中的有效性数据评估情况，PRAC认为对于己酸羟孕酮所有批准的用途，其使用的获益不大于风险。因此，委员会建议暂停这些药品的上市许可，可选择其他治疗方案替代。

　　（欧盟EMA网站）

　　原文链接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/news/hydroxyprogesterone-caproate-medicines-be-suspended-eu-market

　　加拿大警示3岁以下儿童使用碘造影剂存在甲状腺功能减退症的潜在风险

　　加拿大卫生部警示3岁以下儿童使用碘造影剂（ICM）产品存在甲状腺功能减退症（一种甲状腺激素分泌减少的疾病）的潜在风险。

　　关键信息

　　加拿大卫生部通过安全审查得出结论，3岁以下儿童使用碘造影剂（ICM）产品存在甲状腺功能减退症的潜在风险。伴有年龄较小、出生体重极低、早产以及患有心脏病或其他疾病（例如入住重症监护病房）等因素的患者使用 ICM产品后出现甲状腺功能减退症的风险较高。

　　加拿大卫生部审查了使用ICM产品（也称为医学成像染料或造影剂）导致甲状腺功能减退的潜在风险，这些产品获准用于X射线或其他成像检查，以便更容易观察血管和器官。美国标签的更新触发了此次安全审查。

　　加拿大卫生部将与生产商合作，更新所有ICM产品的加拿大产品专论（CPM）中的产品安全信息，提供更多关于甲状腺功能减退症风险的信息，以及针对3岁以下儿童的监测建议。加拿大卫生部还将通过“健康产品信息观察”向医疗保健专业人员通报此更新信息。

　　概述

　　2017年，加拿大卫生部审查了儿童和成人使用ICM产品导致短暂性（暂时性）或永久性甲状腺功能减退症的潜在风险。该部门得出的结论认为，在某些患者（主要是1岁以下婴儿）中使用这些产品存在罕见的甲状腺功能减退症的风险。所有经过审查的ICM产品的CPM均已更新，以纳入上述风险。

　　自2017年以来，又发表了评估这种风险的新研究。2023年，加拿大卫生部审查了这些新研究以及此前发表在医学文献中的研究，这些研究评估了接触ICM 产品的3岁以下儿童患甲状腺功能减退症的潜在风险。此次安全性审查是由美国针对3岁或以下儿童的标签更新引发的。

　　幼儿甲状腺功能减退症可能对神经（大脑）和认知（儿童思考和理解）发育有害。

　　加拿大的使用情况

　　碘造影剂产品，也称为医学成像染料或造影剂，被授权用于X射线或其他成像检查，以便更容易地看到血管和器官。

　　碘造影剂产品在加拿大销售已有50多年的历史。目前市场上有8种ICM产品销售，品牌名称如下：Cysto Conray II、Gastrografin、Isovue、Lipiodol Ultra Fluid、Omnipaque、Optiray、Ultravist 和 Visipaque。

　　安全审查结果

　　加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、国际数据库和科学文献中搜索到的信息。

　　在进行审查时，加拿大卫生部尚未收到任何与儿童使用ICM产品有关的甲状腺功能减退症的加拿大报告。

　　加拿大卫生部审查了科学文献中发表的18篇文章，包括自2017年审查以来发表的2项研究，这些研究是在更多的儿童群体中进行的。总体而言，审查的证据有限，但表明3岁以下儿童甲状腺功能减退与接触ICM之间存在关联。这些研究中的大多数病例报告称，甲状腺功能减退是暂时的，无需治疗。

　　研究发现，具有以下风险因素的3岁以下儿童甲状腺功能减退症发病率较高：出生体重极低、早产、患有心脏疾病和其他疾病（如入住重症监护病房）。

　　结论和行动

　　加拿大卫生部对现有信息的审查得出的结论是，在3岁以下儿童中使用ICM产品存在甲状腺功能减退症的潜在风险。年龄较小、出生体重极低、早产、患有心脏疾病和其他疾病（如入住重症监护病房）接触 ICM 产品后发生甲状腺功能减退症的风险较高。

　　尽管现有证据有限，但对3岁以下儿童认知和神经发育的严重性和终生影响值得采取预防措施。

　　加拿大卫生部将与生产商合作，更新所有ICM产品的CPM，提供有关3岁以下儿童甲状腺功能减退症风险的更多信息，并建议根据幼儿的风险因素对其进行监测。

　　加拿大卫生部还将通过“健康产品信息观察”通讯向医疗保健专业人员通报此更新信息。

　　加拿大卫生部鼓励患者和医疗保健专业人员向加拿大警戒计划报告与使用ICM产品和其他健康产品有关的任何副作用。

　　加拿大卫生部将继续监测涉及ICM产品的安全信息，就像加拿大市场上的所有健康产品一样，以识别和评估潜在的危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。

　　（加拿大卫生部网站）

　　原文链接：
    https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1714657204971

　　新西兰警示口服抗凝血剂和异常子宫出血相关

　　2022年8月25日至2023年2月28日期间，新西兰药品不良反应监测中心（CARM）收到4份与利伐沙班有关的异常子宫出血报告，未收到阿哌沙班、达比加群或华法林的相关报告。

　　目前的口服抗凝血剂的数据表中已列出出血和/或泌尿生殖道出血，类似的信息亦包括在相应的消费者用药信息（CMI）中。同时新西兰药品和医疗器械安全管理局将在《处方更新》中发表一篇关于口服抗凝血剂和异常子宫出血的文章，以提高人们对这种副作用的认识。口服抗凝剂（阿哌沙班、利伐沙班、达比加群和华法林）的获益/风险平衡仍然是正向的。

　　新西兰药品和医疗器械安全管理局正在审查使用口服抗凝药物（也称“血液稀释剂”）的个体发生异常子宫出血（月经周期正常变化）的风险。本通报的目的是鼓励处方医生或患者报告口服抗凝剂时发生的任何异常子宫出血不良事件，以获得更多的信息。

　　受影响的产品是：Viatris有限公司生产的香豆素（华法林）、辉瑞新西兰有限公司生产的Eliquis（阿哌沙班）、葛兰素史克新西兰有限公司生产的Marevan（华法林）、勃林格殷格翰新西兰有限公司生产的Pradaxa（达比加群）、拜耳新西兰有限公司生产的Xarelto（利伐沙班），这些产品均属于抗凝血剂类药物，此类抗凝剂是通过中断血栓形成过程来治疗和/或预防血栓的处方药。

　　其他信息：

　　异常子宫出血（AUB）是指正常月经的任何变化。包括月经出血量多（月经过多）、过于频繁或过少、不规则或发生在月经周期之间的出血（经间期出血）。

　　接受口服抗凝血剂治疗的妇女发生AUB事件已有报道，绝经前女性发生AUB的风险更大。

　　（WHO Pharmaceutical Newsletter）

　　原文链接：

　　https://www.medsafe.govt.nz/safety/Alerts/Uterine_Bleeding_and_oral_anticoagulants.asp