药物警戒快讯

　　　　                                                                                                            2024年10月21日

　　　　　　                                                                                                        第10期（总第258期）

　　内容提要

　　欧盟采取措施降低醋酸甲羟孕酮相关脑膜瘤风险

　　欧盟发布肾功能不全患者使用5-氟尿嘧啶的新安全信息

　　英国采取措施预防与父亲使用丙戊酸相关的子代神经发育障碍风险

　　英国认为现有证据暂不支持胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂与自杀、自我伤害意念和行为之间存在因果关系　　

　　美国修订Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂类药物说明书警示BTK抑制剂类药物诱导性肝损伤

欧盟采取措施降低醋酸甲羟孕酮相关脑膜瘤风险

　　欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）于2024年9月2-5日召开会议，建议采取措施最大限度地降低与醋酸甲羟孕酮相关的脑膜瘤风险。

　　含醋酸甲羟孕酮的药物用于妇科疾病（包括避孕和子宫内膜异位症）和肿瘤的治疗。脑膜瘤是脑和脊髓周围组织层的肿瘤，通常是良性且生长缓慢，但是根据其大小及位置也会引起严重的问题。

　　PRAC的建议是基于一项对流行病学研究数据、医学文献中的病例和欧盟药物警戒数据库病例报告的审查。这些数据表明，服用高剂量醋酸甲羟孕酮（注射剂和≥100mg片剂）治疗数年的人群发生脑膜瘤的风险增加。尽管使用高剂量醋酸甲羟孕酮可显著增加脑膜瘤的相对风险，但绝对风险非常小。

　　PRAC建议脑膜瘤患者或既往曾患过脑膜瘤的患者不得使用含高剂量醋酸甲羟孕酮的药物，除非需要用于肿瘤适应症的治疗。PRAC还建议应监测服用高剂量甲羟孕酮的患者的脑膜瘤症状，包括视力改变、听力丧失或耳鸣、嗅觉丧失、头痛、记忆丧失、癫痫发作、手臂和腿部无力。如果用于非肿瘤适应症治疗的患者被诊断为脑膜瘤，必须停止大剂量醋酸甲羟孕酮的治疗；如果用于肿瘤适应症治疗的患者被诊断为脑膜瘤，应根据患者具体情况考虑个体获益和风险，仔细考虑是否需要进一步使用高剂量甲羟孕酮进行治疗。

　　含有高剂量醋酸甲羟孕酮的药物产品信息将被更新，将脑膜瘤列为一种可能出现的频率不明的副作用。

　　（欧盟EMA网站）

　　原文链接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovularity-risk-assessment-committee-prac-2-5-september-2024

　　欧盟发布肾功能不全患者使用5-氟尿嘧啶的新安全信息

　　2024年9月6日，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布致医务人员的关于5-氟尿嘧啶（5-FU）的新安全信息。

　　给医务人员的信息：

　　含5-氟尿嘧啶的化疗药物：对于中度或重度肾功能不全患者，通过测量血中尿嘧啶浓度来确定二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症的表型时应谨慎。

　　结直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和头颈癌等多种癌症的标准治疗中都包括含5-FU的化疗药物。

　　DPD是一种由肝脏产生的酶，可帮助人体分解胸腺嘧啶和尿嘧啶。DPD酶功能受损的患者在接受5-FU或其某一种前药治疗时发生严重或危及生命毒性的风险会增加。

　　为了识别这些患者，虽然最佳检查方法存在不确定性，仍建议在治疗前对DPD缺乏症进行检查。DPD完全缺乏的患者发生危及生命或致命毒性的风险很高，此类患者不得使用5-FU或其他同类药物（氟嘧啶类）进行治疗。DPD部分缺乏的患者发生严重且可能危及生命毒性的风险会增加，为了降低严重毒性的风险，应考虑减少起始剂量，若没有出现严重毒性则可以增加后续剂量，因为减少剂量的疗效目前尚未确定。

　　PRAC已同意发布致医务人员的函，告知医务人员若使用测量血中尿嘧啶水平来确定DPD表型时，必须谨慎解释说明中度或重度肾功能不全患者的表型结果，因为肾功能不全会导致血中尿嘧啶水平升高，这可能造成对DPD缺乏症的错误诊断，从而导致这些患者5-FU或其他氟嘧啶类药物使用剂量不足。

　　（欧盟EMA网站）

　　原文链接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-2-5-september-2024

　　英国采取措施预防与父亲使用丙戊酸相关的子代神经发育障碍风险

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）2024年9月发布信息，提示男性患者使用丙戊酸与其子女神经发育障碍风险的增加可能有关。建议在接受丙戊酸治疗期间和停用丙戊酸后至少3个月内采取有效的避孕措施。

　　丙戊酸获批用于治疗癫痫和双相情感障碍，也被超说明书用于治疗其他疾病。2018年欧洲在对丙戊酸妊娠期风险评估期间也考虑了父亲使用丙戊酸对所生子女的潜在风险，欧洲监管机构要求开展一项回顾性观察性研究，以审查男性暴露于丙戊酸与其后代发生先天性异常和发育障碍（包括孤独症）之间的相关性。

　　该研究调查了挪威、丹麦和瑞典国家登记处的医疗记录。在单个国家的研究结果中，未观察到父体暴露于丙戊酸与神经发育不良结局之间存在相关性，但对这三个国家研究的荟萃分析观察到了统计相关性。总体而言，受孕前3个月内接受丙戊酸治疗的父亲，其子女发生神经发育障碍的风险可能增加，但尚未证实该风险与丙戊酸之间的因果关系。此外，该研究未评估在受孕前停用丙戊酸超过3个月的男性所生子女发生神经发育障碍的风险。本研究规模不足以确定研究中纳入的每种特定神经发育障碍亚型（自闭症谱系障碍、智力残疾、沟通障碍、注意缺陷多动障碍、运动障碍）的绝对风险。研究局限性包括适应症可能造成的混淆。该研究使用了二手数据，因此无法获得关于神经发育障碍的一些已知风险因素和影响因素的数据。对照组之间的随访时间也存在差异，这可能会影响研究结果。丙戊酸组儿童的平均值随访时间为5.0至9.2年，而拉莫三嗪/左乙拉西坦组儿童的随访时间为4.8至6.6年。还需要进一步的研究和数据以更好地了解该风险。

　　2018年欧洲的评估考虑了丙戊酸通过父亲传播不良反应的潜在机制。这些包括接受丙戊酸治疗的患者精液中的丙戊酸水平、精子DNA基因变化的证据和表观遗传学变化的证据。值得注意的是，精液中的丙戊酸浓度比标准剂量丙戊酸给药后母体血浆中的浓度低25,000倍，因此认为这种传播机制不太可能。MHRA正在开展进一步研究，以评价丙戊酸对生殖细胞基因组和表观基因组的可能影响。已有使用丙戊酸的男性出现不育的报告，但其机制尚不清楚。临床前数据显示丙戊酸在幼龄和成年动物中表现出睾丸毒性。一些临床前数据还表明，行为异常可通过母系和父系传至第三代。人用药品委员会（CHM）表观遗传学专家工作组目前正在考虑形成丙戊酸与表观遗传学效应相关的可能性数据，包括丙戊酸的组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制特性。

　　CHM考虑了MHRA对研究结果的审查。MHRA发布了对丙戊酸的评估报告。丙戊酸的产品信息将进行更改，未来几个月将提供药品包装盒中的患者须知（The Patient Information Leaflet）以及更新的安全性和教育材料。除与女性妊娠预防计划相关的措施外，将修订当前的患者卡（patient card）以纳入对男性患者的建议。相关制药企业还将于2024年10月向相关医务人员发送信函。

　　给医务人员的信息：

　　●一项回顾性观察性研究（结合挪威、丹麦和瑞典的电子病历分析）的结果表明，与接受拉莫三嗪或左乙拉西坦治疗的男性相比，在受孕前3个月内接受丙戊酸治疗的男性所生子女发生神经发育障碍的风险可能增加。

　　●在该研究中，丙戊酸治疗组神经发育障碍的累积风险范围为4.0%-5.6%，拉莫三嗪/左乙拉西坦治疗组为2.3%-3.2%（合并校正风险比1.50,95% CI 1.09-2.07）。

　　●根据几项研究估计，该潜在风险远低于母亲妊娠期间使用丙戊酸后所生子女罹患神经发育障碍的风险（高达30-40%）。

　　●该研究不包括未治疗组，因此该患者人群的背景风险未知。

　　●在受孕前3个月内父亲使用丙戊酸治疗，其子女罹患神经发育障碍风险可能增加，但尚未证实该风险与丙戊酸的因果关系。因此，本建议是预防性的。

　　（英国MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/valproate-use-in-men-as-a-precaution-men-and-their-partners-should-use-effective-contraception

　　英国认为现有证据暂不支持胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂与自杀、自我伤害意念和行为之间存在因果关系

　　英国药品和健康产品管理局（MHRA）经过全面审查后得出结论，现有证据尚不能证明胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂与自杀行为、自杀意念、自我伤害和抑郁之间存在因果关系。

　　2023年7月，在对上市后报告进行初步审查后发现GLP-1受体激动剂艾塞那肽、利司那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽存在导致自杀念头和自伤的新的潜在安全风险。

　　在收到相关副作用报告后，为保障患者安全，MHRA要求上述产品的药品上市许可持有人进行了安全性审查以评估潜在风险，同时还研究了导致抑郁的风险。

　　MHRA对英国上市后数据的评估结果与欧洲监管结论一致。欧洲监管结论基于多个来源的数据，包括上市后数据、临床试验数据、流行病学研究和科学文献。

　　MHRA认为现有数据不支持GLP-1受体激动剂与自杀、自杀意念、自我伤害和抑郁之间存在因果关系，因此目前无需更新产品信息。

　　MHRA将继续密切关注与这些受体激动剂相关的严重精神反应风险，并将在获得新数据时对其进行评估。

　　（英国MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/government/news/mhra-finds-evidence-does-not-support-a-link-between-glucagon-like-peptide-1-glp-1-receptor-agonists-and-suicidal-and-self-injurious-thoughts-and-act

　　美国修订Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂类药物说明书警示BTK抑制剂类药物诱导性肝损伤

　　2024年5月至6月期间美国食品药品监督管理局（FDA）对已批准上市的BTK抑制剂类药物说明书中肝脏毒性相关信息进行更新，警示BTK抑制剂类药物诱导性肝损伤。

　　【背景情况】

　　2022年7月至2023年11月间，FDA因BTK 抑制剂类药物诱导的肝损伤部分暂停（partial clinical hold）BTK 抑制剂类药物在多发性硬化症（MS）和自身免疫性疾病受试者中开展的临床试验，包括：（1）暂停新受试者招募；（2）用药时间<60天或者<70天的受试者中止用药。上述BTK 抑制剂类药物包括：奥布替尼，Tolebrutinib，Evobrutinib和Fenebrutinib。

　　2023年，FDA官网同时发布了2023年1月至3月期间FDA不良事件报告系统（FAERS）中识别的潜在安全性信号列表，包括所有四个已批准在美国上市的BTK抑制剂类药物的新的、潜在的安全性信号，即药物诱导的肝损伤。

　　FDA历时一年多对BTK抑制剂类药物导致的肝损伤进行了综合评价，目前FDA要求所有已批准在美国上市的BTK抑制剂类药物（包括以下四个：泽布替尼（百悦泽），伊布替尼（亿珂），阿可替尼（康可期），匹妥布替尼（JAYPIRCA））修订美国说明书增加肝脏毒性相关描述。

　　FDA于官网发布了已批准的BTK抑制剂类药物关于“肝脏毒性，包括药物诱导的肝损伤”相关信息，BTK抑制剂类药物安全性问题相关说明书变更的信息汇总见下表：

　　美国已批准的BTK抑制剂类药物关于“肝脏毒性，包括药物诱导的肝损伤”

　　相关信息汇总表

　　（美国FDA网站）

　　原文链接：

　　1.https://www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers/january-march-2023-potential-signals-serious-risksnew-safety-information-identified-fda-adverse

　　2.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/safetylabelingchanges/index.cfm

　　3.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=2529

　　4.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=369

　　5.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=2122

　　6.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/safetylabelingchanges/index.cfm?event=searchdetail.page&DrugNameID=2970