发布日期：2022-11-02

　　内容提要

　　加拿大警示索拉非尼可能存在血栓性微血管病风险

　　加拿大警示伊布替尼的严重及致死性心律失常或心力衰竭风险

　　加拿大更新胆碱酯酶抑制剂相关 QT间期延长和尖端扭转性室速风险的信息

加拿大警示索拉非尼可能存在血栓性微血管病风险

　　近期，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，警示索拉非尼（Sorafenib，商品名：多吉美 Nexavar）可能存在血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）风险。

　　核心信息

·索拉非尼在加拿大是获批用于治疗晚期肝癌、肾癌、甲状腺癌的处方药。

·加拿大卫生部对使用索拉非尼的潜在TMA风险进行了评估。启动本次评估的原因是美国产品说明书的更新以及医学文献中发表的国际病例报告。

·加拿大卫生部评估认为，索拉非尼的使用和TMA的发生之间存在可能的关联性。

·加拿大卫生部将与生产企业合作，更新索拉非尼的加拿大产品专论（CPM），加入TMA的风险提示。

　　概述

　　       加拿大卫生部评估了使用索拉非尼的潜在TMA风险。此前，美国对索拉非尼的产品安全性信息进行了更新，以加入TMA的风险提示，医学文献中也报告了此类国际病例，两者共同促成了加拿大卫生部启动此项评估。

　　       TMA是罕见但性质严重、可能危及生命的疾病，包括小血管内的血栓形成。这些血栓可能妨碍血液的正常流动，对器官和系统造成损伤。TMA是需要紧急采取干预的临床急症。先天因素（即出生就具备的因素）、感染、癌　症以及药物在内的一系列因素都可能导致TMA的发生。

　　在加拿大的使用情况

　·索拉非尼在加拿大的获批适应症为无法进行手术的晚期肝癌（肝细胞癌）、晚期肾癌（肾细胞癌）以及晚期甲状腺癌。

　·索拉非尼在加拿大的上市时间为2006年。当前销售的剂型为200mg片剂。

　·通过加拿大零售药店销售的索拉非尼年处方量从2016年的1700张下降到2021年的700张。

　　安全性评估的发现

　·加拿大卫生部评估了生产企业提供的资料、加拿大警戒（Canada Vigilance）数据库的检索结果以及发表的文献。

　·加拿大卫生部一共评估了28例TMA病例（1例加拿大病例，27例国际病例）。28例病例中，12例（均为国际病例）达到可进一步评估索拉非尼与TMA的关联性的标准。

　·开展了进一步评估的12例中，6例来自文献。全部12例病例均可能与索拉非尼的使用有关。报告了3例死亡病例（经评估，2例与索拉非尼可能有关，1例可能不相关）。

　· 尚未发现可能与索拉非尼使用有关的加拿大TMA病例。

　　结论与措施

　·加拿大卫生部基于现有资料，评估认为索拉非尼的使用与TMA风险之间存在可能的关联性。

　·加拿大卫生部将与生产企业合作，更新索拉非尼的CPM，增加TMA的风险提示。

　·加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员通过Canada Vigilance项目报告所有与索拉非尼及其他医疗产品有关的副作用。

　·加拿大卫生部将继续监测索拉非尼以及所有在加拿大上市的医疗产品的安全性，识别和评估可能的危害。一旦确认有新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。

　　（来源：加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：

　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00286

　　  

　　加拿大警示伊布替尼的严重及致死性心律失常或心力衰竭风险

　　近期，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，警示伊布替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂IMBRUVICA）的严重及致死性心律失常或心力衰竭风险。伊布替尼在加拿大的上市剂型包括140mg、280mg、420mg、560mg片剂以及140mg胶囊剂。

　　核心信息

　·伊布替尼于2014年11月17日在加拿大获批，用于慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）、边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma, MZL）、华氏巨球蛋白血症（Waldenstr？m’s macroglobulinemia, WM）以及慢性移植物抗宿主病（chronic graft versus host disease, cGVHD）成人患者的治疗。

　·在伊布替尼用药患者中报告了严重及致死性的心律失常或心力衰竭。具有严重心脏并发症的患者发生这类事件（包括心源性猝死）的风险更高。伊布替尼获批时的加拿大产品专论（Canadian Product Monograph，CPM）已含有相关警示。

　·根据新的临床试验数据以及持续性的上市后安全性监测数据，伊布替尼的CPM进行了更新，强化了对心脏事件的警示力度，增加了新的剂量调整措施。

　·给医务人员的建议

　·在开始伊布替尼治疗前，对患者的心功能进行临床评估，并考虑患者既往的心脏病史；

　·在伊布替尼治疗期间，密切监测患者是否有心功能恶化的迹象，一旦发生应进行适当治疗。对于出现心律失常症状（如心悸、头晕眼花）或新发呼吸困难的患者，应考虑进行进一步的评估（如心电图、超声心动图）；

　·对于新出现心律失常或心力衰竭、或原有的心律失常/心力衰竭出现恶化的患者，按照新的方案进行剂量调整（详情见“给医务人员的信息”）。

　　背景信息

　　　　在4896名伊布替尼临床试验受试者中，1%的患者报告了心源性死亡事件或猝死事件。这些患者中，有些接受的是当前尚未获批的伊布替尼单药疗法或联合疗法。

　　　　4896名受试者中，0.2%报告了≥3级的室性快速性心律失常，3.7%报告了≥3级的房颤或房扑，1.3%报告了≥3级的心力衰竭。上述事件多发生在并发急性感染、具有高血压、糖尿病等心脏事件高危因素和有心律失常既往　史的患者中。

　　　　伊布替尼的CPM中新增了心律失常或心力衰竭相关的剂量调整或停药方案。上述方案旨在提高伊布替尼持续治疗的耐受性并可能减少其他严重事件的发生。

　　给消费者的信息

　　　　伊布替尼是一种用于治疗成年患者的某些癌症（慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症）以及慢性移植物抗宿主病的药品。

　　　　伊布替尼可能引起心律失常（即心律不齐）、心力衰竭（即心脏不能正常泵血）等心脏方面的问题。这类问题可能较为严重、甚至危及生命。已有心脏疾病、高血压或糖尿病的患者风险更高。

　　　　患者如果出现心律失常的症状（如心悸、头晕眼花、眩晕、气促、胸部不适、晕厥）或心力衰竭（如喘不上气、躺下时呼吸困难、脚、脚踝或腿部肿胀、虚弱或疲倦）应与医生联系。

　　给医务人员的信息

　　　　除前述“给医务人员的建议”以外，新的伊布替尼剂量调整方案如下：

　　　　对于任何新出现的、或出现恶化的≥2级心力衰竭或≥3级心律失常，应暂停伊布替尼的治疗。当中毒症状缓解至一级心力衰竭或心律失常二级及以下后，可按照下表推荐的用量方案重新开始伊布替尼治疗。

　　

事件	发作次数	事件缓解后的CLL/WM/cGVHD方案	事件缓解后的MCL/MZL方案
二级心力衰竭	首次	从280mg/天开始	从420mg/天开始
	第二次	从140mg/天开始	从280mg/天开始
	第三次	停止使用伊布替尼	停止使用伊布替尼
心律失常三级	首次	从280mg/天开始	从420mg/天开始
	第二次	停止使用伊布替尼	停止使用伊布替尼
三、四级心力衰竭	首次	停止使用伊布替尼	停止使用伊布替尼
心律失常四级	首次	停止使用伊布替尼	停止使用伊布替尼

　　

　　重新使用伊布替尼前，应进行获益-风险评估。

　　加拿大卫生部采取的措施

　　　　加拿大卫生部已与杨森公司（Janssen Inc.）合作，对伊布替尼的CPM进行了更新。新增了对严重及致死性心律失常或心力衰竭的警示信息，以及新的剂量调整方案。

　　　　加拿大卫生部将通过“健康加拿大（Healthy Canadians）”网站上的“召回和安全性警示数据库（Recalls and Safety Alerts Database）”发布面向医务人员和普通民众的重要安全性沟通信息。同时也将通过MedEff　ect^TM e-Notice电子邮件推送系统、领英以及推特等社交媒体发布上述信息。

　　（来源：加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：

　　https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/imbruvica-ibrutinib-risk-serious-and-fatal-cardiac-arrhythmias-or-cardiac-failure

　　 

　　加拿大更新胆碱酯酶抑制剂相关 QT间期延长和尖端扭转性室速风险的信息

　　近期，加拿大卫生部（Health Canada）网站发布信息，更新胆碱酯酶抑制剂的产品安全性信息，强化其 QT间期延长和尖端扭转性室速风险的相关信息。

　　核心信息

　　·胆碱酯酶抑制剂（含多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏的产品）在加拿大被批准用于治疗与阿尔茨海默病和/或帕金森病相关的痴呆症状（记忆丧失和精神改变）。

　　·加拿大卫生部审查了与使用胆碱酯酶抑制剂相关的QT间期延长和尖端扭转性室速的风险。这项安全性审查是由欧洲药品管理局（EMA）对2种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐和加兰他敏）的产品安全性信息进行更新引发的。

　　·在审查时，加拿大胆碱酯酶抑制剂的产品安全性信息（加拿大产品专论，CPM）中已不同程度地包含了关于QT间期延长和/或尖端扭转性室速的相关信息。本次审查的目的是评估加拿大是否需要采取其他措施。

　　·加拿大卫生部对现有信息的审查显示，3种胆碱酯酶抑制剂都有QT间期延长和尖端扭转性室速的风险。患者存在以下情况将风险增加：某些特定心脏病、QT间期延长史或家族史；某些电解质水平低（如血液中的镁、钾或钙）、同时服用某些影响心律的其他药物。

　　·加拿大卫生部将与所有胆碱酯酶抑制剂的生产企业合作，加强CPM中关于QT间期延长和尖端扭转性室速的信息提示。加拿大卫生部还将通过健康产品信息观察沟通（Health Product InfoWatch communication）向医务人员通报更新信息。

概述

　　加拿大卫生部审查了使用胆碱酯酶抑制剂引起的QT间期延长和尖端扭转性室速的风险。加拿大卫生部了解到EMA更新了与2种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐和加兰他敏）风险相关的产品安全性信息后，启动了这项安全性审查。

　　在审查时，CPM中胆碱酯酶抑制剂包含了不同程度的关于QT间期延长和/或尖端扭转性室速的风险信息。本次审查的目的是评估加拿大是否需要对QT间期延长和尖端扭转性室速采取额外的警告或其他措施。

　　在加拿大的使用情况

　　·胆碱酯酶抑制剂是处方药，在加拿大被批准用于治疗与阿尔茨海默病和/或帕金森症相关的痴呆（记忆丧失和精神改变）。

　　·自1997年以来，胆碱酯酶抑制剂在加拿大以不同品牌销售。也有3种胆碱酯酶抑制剂的仿制药。胆碱酯酶抑制剂目前有多种剂型，包括贴片、片剂（包括快速崩解）、胶囊（包括缓释）以及口服溶液。

　　·胆碱酯酶抑制剂在加拿大广泛使用。2016年至2020年期间，加拿大零售药店每年开出约300万张处方，其中多奈哌齐是处方量最多的，其次是加兰他敏，然后是卡巴拉汀。

　　安全性评估的发现

　　· 加拿大卫生部审查了加拿大警戒数据库、国际数据库和已发表文献的现有资料。

　　· 加拿大卫生部审查了53例服用胆碱酯酶抑制剂出现QT间期延长和尖端扭转性室速的病例报告（1例加拿大病例，52例国际病例）。在53例报告中，35例为多奈哌齐，10例（1例加拿大病例）为加兰他敏，8例为卡巴拉汀。

　　·多奈哌齐： 2例很可能相关，30例可能相关，2例可能无  关，1例无法评估。4例死亡（其中2例可能相关，2例可能无关）。

　　·加兰他敏：3例很可能相关，5例可能相关，1例可能无关，1例（加拿大病例）无法评估。据报道，有1例死亡，关联性评价为可能无关。

　　·卡巴拉汀： 7例可能相关，1例可能无关。

　　·加拿大卫生部还审查了科学文献中发表的20篇文章。在这些文章中，支持胆碱酯酶抑制剂的使用与QT间期延长和尖端扭转性室速风险的证据有限。

　　结论和措施

　　·加拿大卫生部的审查支持了所有3种胆碱酯酶抑制剂的使用与QT间期延长和尖端扭转性室速的风险之间的关联，并确定有必要更新产品信息。

　　·加拿大卫生部将与所有胆碱酯酶抑制剂的生产企业合作，加强CPM中关于QT间期延长和尖端扭转性室速风险的信息提示。该更新还将提示有以下情况的患者风险增加：某些心脏病史；QT间期延长史或家族史；某些电解质水平低（如血液中的镁、钾或钙）；或同时服用其他影响心律的药物。加拿大卫生部将通过健康产品信息观察沟通向医务人员通报这些更新信息。

　　·加拿大卫生部鼓励消费者和医务人员报告与使用胆碱酯酶抑制剂和其他健康产品相关的任何副作用。

　　·加拿大卫生部将继续监测胆碱酯酶抑制剂相关的安全性信息，以识别和评估潜在的危害。如果发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。

　　                （来源：加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：

　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00285