发布日期：2022-12-28

　　内容提要

　　欧盟就伊布替尼的严重心脏事件及新的风险最小化措施发布致医务人员函

　　日本在甲氨蝶呤产品说明中增加进行性多灶性白质脑病提示

　　澳大利亚提示补充维生素B₆（吡哆醇）可致外周感觉神经病

　　欧盟确认对治疗慢性炎症性疾病的JAK抑制剂采取措施以使其严重副作用的风险最小化

　　美国调查透析患者使用骨质疏松药物地舒单抗发生严重低钙血症的风险

欧盟就伊布替尼的严重心脏事件及新的风险最小化措施

发布致医务人员函

近期，欧洲药品管理局（EMA）网站就伊布替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂/Imbruvica）的严重心脏事件及新的风险最小化措施发布了致医务人员函（direct healthcare professional communications, DHPC）。

内容摘要

· 伊布替尼增加致命的严重心律失常和心力衰竭风险。

· 高龄、东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状况评分≥2、或有心脏并发症的患者，发生包括心源性猝死在内的严重心脏事件的风险更高。

· 在启动伊布替尼治疗前，应对患者的心脏病史和心功能进行临床评估。

· 对于具有心脏事件危险因素的患者，启动伊布替尼治疗前应评估获益及风险；可以考虑使用替代药物。

· 用药期间，应密切监测患者是否有心功能恶化的迹象，一旦出现，应予临床干预。

· 出现任何新发的、或恶化的2级心力衰竭或3级心律失常，应暂停使用伊布替尼。恢复治疗时应根据后文所述方案调节剂量。

背景信息

伊布替尼的获批适应症包括：

· 单独用于复发或难治性套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）成年患者的治疗；

· 单独用药或与利妥昔单抗或奥妥珠单抗或维奈克拉联合用药，用于既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）成年患者的治疗；

· 单独用药或与苯达莫司汀及利妥昔单抗（BR）联合用药，用于既往接受过至少1次治疗的CLL成年患者的治疗；

· 单独用于既往接受过至少1次治疗的华氏巨球蛋白血症（Waldenstrm’s macroglobulinemia, WM）成年患者的治疗，或作为不宜进行化疗的WM患者的一线治疗。伊布替尼与利妥昔单抗联合用于WM成年患者的治疗。

随机临床试验（randomised clinical trials, RCT）汇总数据显示，伊布替尼组心源性猝死、猝死、心源性死亡的粗发生率（11例，0.48%）是对照组（2例，0.10%）的近5倍。校正暴露量后，心源性猝死、猝死、心源性死亡的发生率（EAIR，用发生事件的观察对象数除以具有风险的患者人月数进行计算），伊布替尼组（0.0002）是对照组（0.0001）的2倍。

基于对现有的伊布替尼心脏毒性证据的评估，在产品信息中纳入了进一步的心脏风险最小化措施。高龄、ECOG体能状况评分≥2、或有心脏并发症的患者，发生包括心源性猝死在内的严重心脏事件的风险更高。

启动伊布替尼治疗前，应进行适当的心脏病史和心功能临床评估。用药期间，应密切监测患者是否有心功能恶化的迹象，一旦出现，应予临床干预。对于有心血管问题的患者，考虑行进一步的评估（如心电图、超声心动图）。

对于具有心脏事件危险因素的患者，启动伊布替尼治疗前审慎评估获益/风险，可以考虑使用替代药物。

伊布替尼产品特性概要（SmPC）的4.4节已进行了相应更新，并在4.8节增加“心脏停搏（cardiac arrest）”不良反应。

此外，上市许可持有人还审查了经历3+级心脏事件的患者的临床数据，评估事件发生后，减少伊布替尼剂量的患者与未减量者的心脏事件复发率。分析显示，减量者的复发率低于未减量者。

在此基础上，欧盟SmPC的4.2节进行了如下更新：

出现任何新发的、或恶化的2级心力衰竭或3级心律失常，应暂停使用伊布替尼。当毒性症状缓解至1级或基线水平（恢复）后，按照下表的推荐剂量恢复用药：

重新使用伊布替尼前，进行获益-风险评估。

对于非心脏事件（≥3级非血液学毒性，≥3级中性粒细胞减少伴感染或发热，或≥4级血液学毒性）的剂量调整方案基本保持不变，在表格下增加了一条脚注：“恢复用药时，根据获益-风险评估按原剂量或减量用药。如果毒性事件再次发生，则日剂量减少140mg。”

鼓励报告

医务人员应通过国家自发报告系统，报告所有与使用伊布替尼有关的疑似不良反应。

   （信息来源：欧洲药品管理局EMA网站）

原文链接：

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/imbruvica-ibrutinib-new-risk-minimisation-measures-including-dose-modification-recommendations-due

日本在甲氨蝶呤产品说明中增加进行性多灶性白质脑病提示

近期，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）在《药物及医疗器械安全性信息》的“重要安全性信息”栏目中，就甲氨蝶呤产品说明中增加的进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）有关内容进行了阐释。

日本上市的甲氨蝶呤有胶囊、片剂、注射剂等多种剂型。不同剂型的获批适应症不同，总体涵盖了类风湿关节炎、银屑病、幼年特发性关节炎等风湿免疫疾病，白血病、乳腺癌、肉瘤（骨肉瘤、软组织肉瘤等）等恶性肿瘤，以及滋养细胞疾病（绒毛膜癌、侵蚀性葡萄胎和葡萄胎）。各剂型的具体获批适应症、在日本的上市时间以及最近1年的估计用药人数可参见原文。

PMDA最近3年内共收到6例可能与使用甲氨蝶呤有关的PML病例报告（无死亡）。2022年10月，PMDA要求修改甲氨蝶呤产品说明（package insert），在注意事项（precautions）部分新增信息如下（带下划线的为新增内容）：

具有临床意义的不良反应（Clinically Significant Adverse Reactions）

进行性多灶性白质脑病（PML）

可能发生进行性多灶性白质脑病（PML）。本品给药期间及给药后均应密切监测患者。如出现意识障碍、认知障碍、麻痹症状（偏瘫或四肢瘫痪）、言语困难或失语等症状，应通过磁共振成像（MRI）进行影像学诊断并开展脑脊液检查，停止给药并采取适当的措施。

日本的甲氨蝶呤产品说明有两种格式，以上为老格式的新增内容，新格式的新增内容除不含“可能发生进行性多灶性白质脑病（PML）。”外，其余同。

 （信息来源：日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）

原文链接：

https://www.pmda.go.jp/files/000248868.pdf

澳大利亚提示补充维生素B₆（吡哆醇）可致外周感觉神经病

内容概述

澳大利亚药品监管局（TGA）收到的不良事件报告提示，目前人们缺乏对维生素B₆的认识，维生素B₆存在于多种维生素和矿物质补充剂中，能引起周围神经病变。作为回应，TGA加强了药品标签提示要求，日剂量超过10毫克的维生素B₆的产品必须警示外周感觉神经病。

新增信息

通常只有维生素B日剂量超过50毫克的产品才被要求对上述风险发出警告。然而，目前TGA的一项评估发现，当日剂量小于50毫克时，以及当人们服用含有维生素B₆的多种维生素产品时，会发生外周感觉神经病。该风险呈现个体差异，没有确定的最低剂量、使用时间或特定患者等风险因素。

为提高风险认知，TGA已经更新了相关安全性提示，所有日剂量超过10毫克维生素B₆的产品都需要对外周感觉神经病发出警告。为限制过量使用，产品中维生素B₆的成人最大日剂量从200毫克减少到100毫克，儿童日剂量也根据相关年龄而有所降低。

专业建议

建议医疗保健专业人员应在患者出现外周感觉神经病症状时考虑维生素B₆的毒性。建议对患者的维生素B₆摄入量进行回顾，联合用药时请密切关注多种维生素、镁和锌制品等潜在摄入来源。

维生素B₆基本信息

外周感觉神经病是维生素B₆的一种已知不良反应，主要表现为刺痛、灼热或麻木，通常出现在手或脚部位。延迟就诊和持续用药可导致神经病变的进展。

基于此风险，维生素B₆日剂量超过50毫克或等效剂量的药品需要载明以下内容：“警告-如果您感到刺痛、灼热或麻木，请停止服用本药品（含维生素B₆），并尽快就医。”

维生素B₆是一种水溶性的必需的膳食营养素，它存在于日常食品中并与外周感觉神经病无关。维生素B₆通常存在于上架销售产品（上市药品）中，如多种维生素和矿物质制剂以及维生素B复合物，通常与镁或锌结合使用。

目前产品中的维生素B₆包括三种化学成分：盐酸吡哆醇、5-磷酸吡哆醛、5-磷酸吡哆醛一水合物。药品生产企业必须在包含这些活性成分的药品标签中列出具体成分名称，在警示其外周感觉神经病内容时可以选择使用“维生素B₆”这个通用名称。

不良事件报告信息

TGA收到的不良事件报告提示，目前人们缺乏对维生素B₆可致外周感觉神经病的认识。有报告显示当患者服用一种或多种未提示警示信息的产品（维生素B₆含量低于50毫克）后会出现相关症状。

截至2022年8月5日，TGA已收到32例不良事件报告，相关信息充分，可以建立外周感觉神经病与含有维生素B₆的产品之间可能的因果关系。

在许多报告中，人们报告说他们服用的产品是镁补充剂，而没有意识到摄入了维生素B₆。

32例报告信息如下：22例（占69%）报告维生素B₆血液浓度水平升高并伴有外周感觉神经病症状，21例（占66%）每天摄入50毫克或更少剂量的维生素B₆，9例（占28%）涉及使用多种含有维生素B₆的药品，其中一些药品因含有少于50毫克的维生素B₆而没有相关警示信息。

标签警示信息

公共咨询外部网站强调，没有确定地引起外周感觉神经病的最低剂量、最短使用时间、维生素B₆的化学形式或相关的患者风险因素。风险似乎因个人差异而异，一些外周感觉神经病相关的报告与维生素B₆过量摄入或同时服用多种含有维生素B₆的药品有关。

TGA开展以下监管：日剂量超过10毫克的维生素B₆产品需要在标签中警示外周感觉神经病的风险。相关产品每天为成人提供的维生素B₆不得超过100毫克（以前为200毫克），儿童的每日剂量限值根据年龄组而定。

产品过渡期至2023年3月1日，所有含有维生素B₆的上市药品必须在该日期后遵守相关新要求。

TGA将继续监测与该问题相关的任何新证据和不良事件报告，包括新的监管措施是否可降低外周感觉神经病的风险。

（信息来源：澳大利亚TGA网站）

原文链接：

https://www.tga.gov.au/news/safety-updates/peripheral-neuropathy-supplementary-vitamin-b6-pyridoxine

欧盟确认对治疗慢性炎症性疾病的JAK抑制剂采取措施

以使其严重副作用的风险最小化

欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）近日批准了药物警戒风险评估委员会（PRAC）关于将用于治疗几种慢性炎症疾病的Janus kinase（JAK）抑制剂（托法替布、阿布昔替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼和非戈替尼）的严重副作用风险降至最低的措施的建议。这些副作用包括心血管疾病、血栓、癌症和严重感染。只有在没有合适的替代治疗方法的情况下，才应将上述药物用于以下患者：65岁或以上、有重大心血管疾患（如心脏病发作或中风）相关风险增加、正在吸烟或有长期吸烟史，以及癌症风险增加的患者。除上述情况外，对有肺部和深静脉血栓（静脉血栓栓塞，VTE）危险因素的患者慎用JAK抑制剂。此外，对于一些可能有VTE、癌症或重大心血管疾患风险的患者群体，应减少剂量。

上述建议是在对现有数据进行审查后得出的，包括一项来自JAK抑制剂托法替布（tofacitinib）的临床试验的最终结果，以及另一种JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）的一项观察性研究的初步发现。该项审查还征求了由风湿病专家、皮肤病专家、胃肠病专家和患者代表组成的专家组的意见。

该审查确认了与TNF-α抑制剂类药物相比，托法替布增加了重大心血管疾患、癌症、VTE、严重感染和全因死亡的风险。EMA现已得出结论，这些安全性发现适用于JAK抑制剂所有已批准的涉及治疗慢性炎症疾病的适应症（类风湿关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、中轴型脊柱关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎和斑秃）。

用于治疗慢性炎症疾病的JAK抑制剂的产品说明书信息将更新以添加新的警告和安全性建议。此外，针对患者和医务人员的教育材料也将相应进行修订。

患者信息

· 与TNF-α抑制剂相比，用于治疗慢性炎症疾病的JAK抑制剂已被发现会增加重大心血管疾患（如心脏病发作或中风）、癌症、肺部和深静脉血栓、严重感染和死亡的风险。

· 这些JAK抑制剂（托法替布、阿布昔替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼和非戈替尼）用于治疗以下一种或多种慢性炎症疾病：类风湿关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、中轴型脊柱关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎和斑秃。

· 如患者年龄在65岁或以上，有重大心血管疾患或癌症的风险增加，正在吸烟或有长期吸烟史，只有在没有合适的替代治疗方法时，才应向上述患者处方这些药物。

· 如患者有某些风险因素，医生可能减少JAK抑制剂的剂量或更换治疗方案，这取决于患者的炎症疾病和患者正在服用用于治疗的JAK抑制剂。

· 如患者在治疗过程中的任何阶段，感到胸痛或胸闷（可能会扩散到手臂、下巴、颈部和背部）、呼吸短促、冷汗、头晕、眩晕、四肢无力或口齿不清，请立即联系医生。

· 定期检查皮肤，如果患者发现皮肤上有任何新的赘生，请告知医生。

· 如对治疗有任何疑问，请咨询医生。

医务人员信息

· 一项EMA审查发现，与TNF-α抑制剂相比，用于治疗慢性炎症疾病（类风湿关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、中轴型脊柱关节炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎和斑秃）的JAK抑制剂与重大心血管不良事件（MACE）、静脉血栓栓塞（VTE）、恶性肿瘤、严重感染以及全因死亡的风险增高相关。

· 该项审查包括一项JAK抑制剂托法替布（tofacitinib）在类风湿关节炎和有心血管危险因素患者中的开放标签临床试验（ORAL监测研究）的最终结果。在该项临床试验研究中，与TNF-α抑制剂相比，托法替布可使上述事件的风险增高。

· 一项涉及另一种JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）的观察性研究（B023）的初步发现也表明，与使用TNF-α抑制剂的患者相比，使用巴瑞替尼治疗类风湿关节炎的患者发生MACE和VTE的风险增加。

· EMA得出结论，已确定的上述风险适用于JAK抑制剂所有已批准的涉及治疗慢性炎症疾病的适应症。

· 只有在没有合适替代治疗方法的情况下，才应将这些药物（托法替布、阿布昔替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼和非戈替尼）用于以下患者：65岁及以上，正在吸烟或有长期吸烟史，有动脉粥样硬化性心血管疾病史或其他心血管危险因素，或有其他恶性肿瘤危险因素的患者。除上述列出的情形外，有已知VTE危险因素的患者也建议慎用。

· 如有上述危险因素的患者需使用JAK抑制剂，根据具体药物、治疗的适应症和特定的危险因素，可能建议降低使用剂量。

· 医务人员应与患者讨论与JAK抑制剂相关的风险。

· 建议医务人员定期检查患者皮肤，以确认其是否罹患皮肤癌，特别是对有患皮肤癌风险的患者。

· 将向预计处方这些药物的所有医务人员发送一封信，告知他们本次审查的结果。完整的治疗建议将包括在更新的产品特征性摘要和各自产品的教育材料中。

（信息来源：欧洲药品管理局EMA网站）

原文链接：

https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-confirms-measures-minimise-risk-serious-side-effects-janus-kinase-inhibitors-chronic

美国调查透析患者使用骨质疏松药物地舒单抗发生严重低钙血症的风险

2022年11月22日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息称正在调查晚期肾病患者使用骨质疏松药物地舒单抗（Denosumab，商品名：普罗力/Prolia）发生严重低钙血症的风险，这些低钙血症会导致包括住院和死亡在内的严重后果。FDA对正在进行的地舒单抗安全性研究中期结果的回顾表明，晚期肾病患者发生低钙血症或血钙水平降低的风险增加。FDA通过一项独立的内部研究进一步调查接受地舒单抗治疗的透析患者的低钙血症情况，初步结果显示，这些患者使用地舒单抗存在可导致严重后果（包括住院和死亡）的重大风险。

背景信息

地舒单抗为处方药，于2010年6月获批用于治疗骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症。此后，被批准用于治疗患有骨质疏松症的男性患者、糖皮质激素引起的骨质疏松症、接受前列腺癌雄激素剥夺治疗的男性和接受芳香化酶抑制剂治疗的女性乳腺癌患者的骨质流失。地舒单抗通过阻断RANK（核因子-κβ受体活化因子）的蛋白质发挥作用，阻止破骨细胞在体内分解骨骼。每6个月注射一次。

FDA首次批准地舒单抗时，要求药品生产商对绝经后骨质疏松症女性和男性进行长期安全性研究。FDA对这项研究的中期结果回顾表明，使用地舒单抗的晚期肾病患者的发生低钙血症风险增加。此外，提交给FDA的不良事件报告显示，使用地舒单抗治疗的晚期肾病患者出现严重、有症状的低钙血症，包括住院和死亡。一项独立的FDA内部研究调查了低钙血症风险，初步结果表明，接受地舒单抗透析治疗的患者出现严重有症状的低钙血症（包括住院和死亡）的风险很大。

基于风险的频率和严重性，FDA提醒医务人员和患者注意这些风险，同时FDA正在继续评估晚期肾病患者（尤其是透析患者）使用地舒单抗的潜在安全性问题。待FDA完成审查或有更多信息可共享时，将发布最终结论和建议。

给患者的建议

为防止停药可能带来的骨骼状况的恶化，患者不应在未咨询医生的情况下停止地舒单抗的治疗。患者可与医生交流任何担忧，包括可能的替代治疗方法。如果患者有任何低血钙症状，如手、手臂、腿或脚异常刺痛或麻木、肌肉痉挛或抽筋疼痛、喉咙或肺部痉挛导致呼吸困难、呕吐、癫痫发作或心律不齐，请告知医务人员。

给医务人员的建议

医务人员应考虑透析患者使用地舒单抗出现低钙血症的风险。当这些患者使用地舒单抗时，补充充足的钙和维生素D以及频繁地监测血钙（可能比目前更频繁）可能有助于降低这些风险的可能性或严重性。应建议透析患者在出现低钙血症症状时立即寻求帮助。

（信息来源：美国食品药品管理局FDA网站）

原文链接：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-investigating-risk-severe-hypocalcemia-patients-dialysis-receiving-osteoporosis-medicine-prolia