药物警戒快讯

　　                                                                                                                                                                         2024年2月20日

　　                                                                                                                                                                       第2期（总第250期）

　　内容提要

　　英国提示ω-3脂肪酸乙酯类药品心房颤动的风险呈剂量依赖性增加

　　加拿大修订硫酸羟氯喹说明书提示多项风险

　　加拿大将更新帕博利珠单抗和阿替利珠单抗的产品信息——增加再生障碍性贫血潜在风险提示

　　加拿大警示地舒单抗的严重低钙血症和儿科用药风险

　　澳大利亚提醒含有姜黄或姜黄素药物的肝损伤风险

　　日本修订卡巴拉汀说明书警示QT间期延长风险

　　英国提示ω-3脂肪酸乙酯类药品心房颤动的风险呈剂量依赖性增加

　　2024年1月22日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息，随机对照试验的荟萃分析和系统综述结果为，与安慰剂相比，使用ω-3脂肪酸乙酯类药品(商品名Omacor/Teromeg 1000mg 胶囊)治疗的具有既定心血管疾病或心血管风险因素患者心房颤动的风险呈剂量依赖性增加。

　　ω-3-酸乙酯类药品引起心房颤动的研究进展：

　　最近的一项欧洲监管报告建议，应在含有ω-3脂肪酸乙酯的药品说明书中，将“心房颤动”列为常见不良反应（可能影响最高达10%的人）。对用于治疗高甘油三酯血症的ω-3脂肪酸乙酯药品安全性和有效性数据的评估认为，心房颤动的风险呈剂量依赖性增加，该结论通过对大型随机对照试验（RCT）的几项荟萃分析确定。这些试验研究了与安慰剂相比较对心血管结局的影响，试验共招募了80000多名患者，其中大多数患有心血管疾病或心血管危险因素。根据心房颤动的发生率为3.9%这个数据，其频率被确定为“常见”。

　　人类药品委员会（CHM）的药物警戒专家咨询委员会（PEAG）参考了该项报告的结论，该委员会同意欧洲监管机构更新药品说明书的建议；并已发送致英国医生信函；还建议发布药品安全更新，向医务人员和患者通报新信息。

　　对医务人员的建议：

　　对用于治疗高甘油三酯血症的含ω-3脂肪酸乙酯药品来说，心房颤动现在被列为“常见”药品不良反应（发生率高达十分之一）。

　　当4克/天剂量时，观察到的风险最高。

　　建议服用ω-3脂肪酸乙酯药品治疗高甘油三酯血症的患者出现心房颤动症状时，应及时寻求医疗帮助。

　　如果患者在服用以上药品治疗高甘油三酯血症时出现心房颤动，应永久停药。

　　医务人员向患者和护理人员提供的建议：

　　在改变饮食无效情况下，可用含ω-3乙酯药品来降低高甘油三酯水平（高甘油三酯血症）。

　　血液中甘油三酯水平过高会导致诸如患冠心病的风险增加和引起胰腺炎症（胰腺炎）等问题。

　　在服用ω-3脂肪酸乙酯药品之前，如果患者当前有心脏问题或心脏病史，要告知医生或药师。

　　如果患者感到心悸、头晕、呼吸急促和疲劳，请与医生联系，这可能是心律失常并且通常是心房颤动的临床表现。

　　未与医生沟通前，不要停止高甘油三酯血症的治疗。

　　（信息来源：MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/omega-3-acid-ethyl-ester-medicines-omacor-slash-teromeg-1000mg-capsules-dose-dependent-increased-risk-of-atrial-fibrillation-in-patients-with-established-cardiovascular-diseases-or-cardiovascular-risk-factors.

　　加拿大修订硫酸羟氯喹说明书提示多项风险

　　2024年1月加拿大卫生部发布健康产品信息关注，提示更新硫酸羟氯喹产品专论的警告和注意事项小节，纳入下列风险：特定器官中的药物性磷脂沉着症、肝脏毒性、乙型肝炎病毒再活化和重症肌无力恶化。

　　具体包括下列针对医务人员的关键信息：

　　药物性磷脂沉着症

　  心肌病：

　　o在接受硫酸羟氯喹治疗的患者中出现多例心肌病病例，心内膜心肌活检显示与无炎症、浸润或坏死的情况下的磷脂沉积存在关联。

　　o治疗期间根据临床指示监测心脏功能。

　　o若组织活检怀疑或证实心脏毒性，则停用硫酸羟氯喹。

　　骨骼肌肌病或神经病：

　　o肌肉和神经活检显示出相关性磷脂沉着症。

　　o治疗期间监测肌力和深腱反射。

　　o若组织活检怀疑或证实肌肉或神经毒性，则停用硫酸羟氯喹。

　　药物性磷脂沉着症也可能发生于其他器官系统中。

　　肝脏毒性

　　使用硫酸羟氯喹期间药物性肝损伤的严重病例已有报告，包括肝细胞损伤、胆汁淤积、急性肝炎和暴发性肝衰竭（包括导致死亡的病例）。医务人员应评估肝功能明显异常患者中继续治疗的获益/风险。

　　乙型肝炎病毒再活化

　　在单独使用羟氯喹治疗的患者中已有乙型肝炎病毒再活化报告，在与其他免疫抑制剂联合使用的患者中更为常见。

　　重症肌无力恶化

　　在接受羟氯喹治疗的肌无力患者中已有重症肌无力症状恶化（即骨骼肌无力、呼吸短促、吞咽困难、复视等）报告。

　　（信息来源：加拿大卫生部网站）

　　原文链接：

　　https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/january-2024.html

　　加拿大将更新帕博利珠单抗和阿替利珠单抗的产品信息——增加再生障碍性贫血潜在风险提示

　　加拿大卫生部宣布将更新帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达）和阿替利珠单抗（Atezolizumab，商品名：泰圣奇）的产品安全性信息，纳入再生障碍性贫血的潜在风险，其他尚未在产品信息中提示该风险的免疫检查点抑制剂（ICIs）类药物也包括在此次更新范围中。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗属于ICIs类抗癌药物，用于多种癌症的治疗。

　　加拿大卫生部对加拿大警戒数据库和已发表文献的信息进行了评价。共评价了12例接受可瑞达治疗后报告再生障碍性贫血的病例报告（1例加拿大病例，11例国外病例），其中1例被认为与使用可瑞达很可能有关，9例（含加拿大病例）可能有关，1例可能无关，1例无法评价。共评价了2例接受泰圣奇治疗后报告再生障碍性贫血的国外病例报告，认为这2例病例与使用泰圣奇可能有关。加拿大卫生部还评价了9篇使用可瑞达或泰圣奇后报告再生障碍性贫血病例的文献。评价的证据进一步支持了再生障碍性贫血风险与使用可瑞达或泰圣奇之间的关联性。

　　（世界卫生组织WHO Pharmaceuticals Newsletter）

　　原文链接：

　　https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/375843/9789240088825-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y

　　加拿大警示地舒单抗的严重低钙血症和儿科用药风险

　　加拿大卫生部在2024年1月的Health Product InfoWatch中发布消息，宣布修改骨质疏松药物地舒单抗（Denosumab，商品名：普罗力/Prolia）的加拿大产品专论，更新了适应症、警告和注意事项、不良反应（上市后不良反应）、临床药理学（药代动力学、特殊人群和情况）和患者用药信息部分的内容，并提供了有关严重低钙血症的风险和儿科用药安全的额外信息。

　　致医务人员的关键信息：

　　低钙血症

　　上市后，本品报告了严重低钙血症病例（导致住院、危及生命的事件和致命病例），特别是在严重肾损伤、接受透析或其他降钙药物治疗的患者中。

　　大多数病例发生在开始治疗的最初几周，但也可能发生在较晚些时候。严重低钙血症的临床表现可为QT间期延长、手足抽搐、惊厥发作和精神状态改变。

　　应建议患者向医生报告其低钙血症的任何症状，例如感觉异常、肌肉抽搐或肌痉挛。

　　儿科

　　根据加拿大卫生部提交和审查的数据，地舒单抗在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定，因此加拿大卫生部尚未批准该药在儿科使用。

　　临床试验中，使用地舒单抗治疗儿童成骨不全症时有高钙血症病例报告，部分病例需要住院治疗，有的病例同时伴有急性肾损伤。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：

　　https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/january-2024.html#a3.1.2

　　澳大利亚提醒含有姜黄或姜黄素药物的肝损伤风险

　　澳大利亚治疗用品管理局（TGA）提醒消费者和医务人员，含有姜黄和/或姜黄素的药物和草药补充剂在极少数情况下可能会导致肝损伤。这种风险还与姜黄属植物（姜黄、郁金和莪术）的其他成分有关，因为它们含有天然姜黄素。

　　姜黄是一种植物，用作食品香料已有4000多年的历史，在传统印度药物（阿育吠陀）和中药中也有药用价值。姜黄素是姜黄中的一种天然成分，可以分离并用作药物的活性成分。含有这些姜黄物种和/或姜黄素的药物和草药补充剂可以在超市、健康食品店和药店购买，无需处方和健康专业人员的建议。澳大利亚治疗产品注册（ARTG）中包含600多种含有姜黄和/或姜黄素的药物。

　　截至2023年6月29日，TGA已收到18份消费者服用含姜黄和/或姜黄素产品后出现肝脏问题的报告。其中9份报告有足够的信息表明姜黄或姜黄素产品可能导致肝损伤。在这些病例中，有4例没有其他可能导致肝损伤的成分。其中两例为重症病例，包括1例死亡病例。其他5例病例涉及的产品含有可能导致肝损伤的其他成分。除了这些案例之外，科学文献中还有一些澳大利亚和海外的案例报告，以及向其他国家的监管机构报告的多个案例。

　　TGA已经完成了对姜黄和姜黄素成分以及肝损伤风险的安全性调查。现有证据表明，服用药物剂型的姜黄和/或姜黄素有罕见的肝损伤风险。对于吸收或生物利用度增强和/或剂量更高的产品，风险可能更高。现有或既往有肝脏问题的人可能更容易发生这种罕见的不良事件。然而，目前还没有足够的信息来最终确定哪些药物的风险更高。TGA将继续关注这一问题，目前正在考虑采取进一步的监管行动。

　　（信息来源：世卫组织药品新闻通讯2024年1期）

　　参考:

　　TGA安全更新，2023年8月15日（链接www.tga.gov.au）

　　WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2024. Geneva: World Health Organization; 2024. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

　　日本修订卡巴拉汀说明书警示QT间期延长风险

　　日本厚生劳动省（MHLW）和药品医疗器械管理局（PMDA）发布信息，将QT间期延长的风险修订进卡巴拉汀（Rivastigmine）的说明书。

　　卡巴拉汀是一种胆碱酯酶抑制剂，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏症。MHLW和PMDA评估了11例日本病例（其中5例药品与事件之间存在合理因果关系）和15例国际病例（其中3例药品与事件之间存在合理因果关系）。迄今为止，日本和国际上还没有死亡病例报告。在与专家组就病例因果关系评估和采取措施的必要性进行讨论后，MHLW/PMDA得出结论，认为有必要采取修订说明书的措施。

　　说明书修订涉及“重要注意事项”和“不良反应”项的相关内容： 

　　重要注意事项：相关内容修订为“服用该药物后可能出现心动过缓、房室传导阻滞、QT延长、尖端扭转性心动过速等。特别是应密切监测心脏病患者（如心肌梗死、心脏瓣膜病、心肌病）、电解质异常患者（如低钾血症）、QT间期延长患者或有此病史/家族史的患者等，以防止他们出现严重心律失常。”

　　不良反应项：不良反应项下“临床重要不良反应”修订为：心绞痛、心肌梗死、心动过缓、房室传导阻滞、病态窦房结综合征、QT间期延长；可能发生心绞痛、心肌梗死、心动过缓、房室传导阻滞、病态窦房结综合征和QT间期延长。出现这些情况应立即停药并采取适当措施。

　　（信息来源：WHO药物通讯（2024年第1期）、PMDA网站）

　　原文链接：

　　https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/375843/9789240088825-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y2.https://www.pmda.go.jp/files/000264572.pdf#page=13.

　　https://www.pmda.go.jp/files/000263937.pdf.