发布日期：2023-02-17

　　内容提要

　　加拿大修改含氢氯噻嗪说明书提示急性呼吸窘迫综合征风险

　　加拿大更新伐昔洛韦产品专论提示嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）的风险

　　欧洲药品管理局建议从欧盟市场上撤出含福尔可定的药品

　　英国警示度普利尤单抗的眼部不良反应风险并建议及时管理

　　日本在甲磺酸伊马替尼产品说明中增加血栓性微血管病提示

　　英国医药和健康管理局提醒关于丙戊酸类药物预防怀孕方案的要求并将对丙戊酸类药物采取新安全措施　　　　　

加拿大修改含氢氯噻嗪说明书

提示急性呼吸窘迫综合征风险

2022年12月，加拿大卫生部（Health Canada）发布第12期InfoWatch，称近期将对含有氢氯噻嗪的药品修订加拿大产品专论（Canadian product monographs），提示患者使用氢氯噻嗪有急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的风险，更新内容涉及说明书的警告和注意事项、不良反应项和患者用药信息项。

给医务人员的信息：

在服用氢氯噻嗪的患者中，有非常罕见但严重急性呼吸毒性的病例报告，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。肺水肿通常在摄入氢氯噻嗪后数分钟至数小时内发生。发病时，症状包括呼吸困难、发热、肺功能恶化和低血压；

摄入氢氯噻嗪后曾经出现ARDS的患者不应再服用氢氯噻嗪；

如果诊断为疑似ARDS，应停用氢氯噻嗪并给予适当治疗。

（加拿大卫生部Health Canada网站）

原文链接：

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/december-2022.html

 

加拿大更新伐昔洛韦产品专论提示嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）的风险

2022年12月，加拿大卫生部网站发布信息称，加拿大更新了伐昔洛韦（商品名 Valtrex）产品专论的警告和注意事项、不良反应（上市后不良反应）以及患者用药信息，提示嗜酸性粒细胞增多症及全身症状的药物反应（DRESS）的风险。

针对医务人员的关键信息包括：

据报道，DRESS与伐昔洛韦治疗相关。DRESS是一种严重的皮肤反应，可能影响一个或多个器官，并能危及生命或导致死亡。

应密切监测患者的皮肤反应，并告知患者DRESS的症状和体征，包括发热、严重皮疹、皮肤剥落、面部水肿、淋巴结病、流感样感觉、黄疸、呼吸困难、干咳、胸痛或不适、脱水和嗜酸性粒细胞增多。

如果出现提示DRESS的体征和症状，应立即停用伐昔洛韦，并酌情考虑替代治疗方案。

如果患者使用伐昔洛韦治疗出现了DRESS，则在任何时间都不得对该患者重新启用伐洛韦的治疗。

　（加拿大Health Canada网站）

原文链接

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/december-2022.html

 

欧洲药品管理局建议从欧盟市场上撤出含福尔可定的药品

2022年12月1日，欧盟药品管理局（EMA）的药品安全委员会（PRAC）结束了对含有福尔可定的药物的审查，并建议欧盟撤销对这些药物的上市许可。福尔可定用于成人和儿童的干咳治疗，并与其他活性物质一起用于治疗感冒和流感症状。

在审查期间，PRAC评估了所有可获得的证据，包括ALPHO研究的最终结果、上市后安全数据和第三方（如医疗专业人员）提交的信息。现有数据表明，在使用神经肌肉阻滞剂（NMBA）进行全身麻醉前12个月内使用过福尔可定，是导致NMBA严重过敏反应的危险因素。

由于无法确定有效的措施来最大限度地降低这种风险，也无法确定福尔可定的获益大于风险的患者群体，因此，含有福尔可定的处方药和非处方药正在从欧盟市场退出。

医务人员应考虑适当的治疗方案，并建议患者停止服用含福尔可定的药物。医务人员还应检查计划接受NMBA全身麻醉的患者在过去12个月内是否使用过福尔可定，并使他们了解发生过敏反应的风险。

PRAC的建议已发送至相互承认和非集中程序协调小组（CMDh），该小组于2022年12月14日批准了这些建议并采纳了其立场。由于CMDh以多数票通过，现在将提交给欧盟委员会，该委员会将发布适用于所有欧盟成员国的具有法律约束力的最终决定。

（EMA网站）

原文链接

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/pholcodine-containing-medicinal-products

 

英国警示度普利尤单抗的眼部不良反应风险

并建议及时管理

近期，英国药品和健康产品管理局发布信息提示开具度普利尤单抗处方的医务人员应警惕眼部不良反应的风险。对新发或加重的眼部症状，应及时检查并酌情转介眼科检查。

背景情况

度普利尤单抗（Dupilumab，商品名：达必妥/Dupixent）是一种重组人IgG4单克隆抗体，可抑制白细胞介素-4和白细胞介素-13信号传导，用于成人和12岁及以上青少年的中度至重度特应性皮炎。2017年9月首次在英国获批上市。度普利尤单抗在英国还获批用于6岁及以上患有严重特应性皮炎或严重哮喘的儿童，以及患有严重哮喘的成人。

根据度普利尤单抗开发过程中研究的所有适应症的综合数据，其产品信息列出了常见的结膜炎和过敏性结膜炎（影响多达1/10的患者）；不常见的干眼症、睑缘炎、眼部瘙痒症和角膜炎（影响多达1/100人）；罕见的溃疡性角膜炎（影响多达1/1000的患者）。根据对特应性皮炎患者的研究，该组患者出现眼部瘙痒、干眼症和眼睑炎的频率很常见，而溃疡性角膜炎则不常见。截至2022年9月7日，英国MHRA共收集479例度普利尤单抗相关的疑似眼部不良反应报告，具体报告不良反应的术语、报告数参见原文。

英国近期审查了干眼症的风险以及度普利尤单抗相关的严重眼部不良反应，征求了人类药物委员会胃肠病学、风湿病学、免疫学和皮肤病学专家咨询小组以及眼科专家的独立建议。审查建议更新度普利尤单抗的产品信息，应包含“干眼症”的药物不良反应，并强调需要对任何潜在的眼部反应进行及时、适当的管理。

目前无法预测本品罕见和最严重的眼部不良反应的发生，如溃疡性角膜炎。因此，为防止或尽量减少对眼睛的伤害，及时给有眼部反应的患者提供相应的护理和适当的治疗是十分重要的。

给医务人员的建议

度普利尤单抗通常与结膜炎和过敏性结膜炎、眼部瘙痒、睑缘炎和干眼症病例相关，并且与罕见的角膜炎和溃疡性角膜炎病例相关，特别是在特应性皮炎患者中；

警惕眼部反应的风险，及时检查新发或恶化的眼部症状，酌情进行眼科检查；

视力突然改变或严重的眼部疼痛无法缓解时需要紧急检查；

与患者或护理人员讨论使用度普利尤单抗时眼部不良反应的可能性和症状，包括结膜炎和干眼症（也可能包括反常的流泪）、角膜炎和溃疡性角膜炎的症状；

建议患者及时向医务人员报告新发或加重的眼部症状，以便开始适当的治疗——建议患者不要自行干预眼部症状；

当结膜炎或干眼症的患者在初始治疗后无法缓解或出现角膜炎迹象和症状（尤其是眼痛和视力改变）时，酌情进行眼科检查；

基于英国专家共识，目前相关国家专业组织正在制定关于度普利尤单抗有关眼表疾病患者管理的指南；

英国提醒医务人员，近期在英国获批用于治疗特应性皮炎的另一种白细胞介素-13 抑制剂tralokinumab（商品名：Adtralza▼）也与常见的结膜炎和过敏性结膜炎以及罕见的角膜炎病例有关，使用其治疗的患者如果在标准治疗后出现结膜炎而无法缓解，应进行眼科检查；

报告任何与度普利尤单抗或tralokinumab相关的可疑药物不良反应。

医务人员给患者或父母或护理人员提供的建议

度普利尤单抗与影响眼睛的不良反应有关，特别是在特应性湿疹（特应性皮炎）患者中；

大多数眼部不良反应是轻微的，但如果处理不当，可能会变得很严重。不要试图自我干预新的或加重的眼部问题——寻求医疗帮助；

如果您有任何新的或加重的眼部问题，例如流泪、发痒、发红、肿胀、眼睛干涩、眼睛有砂砾感或眼内有异物感，请立即与您的医生或其他医务人员联系；

如果您感到剧烈的眼痛且无法缓解，或者视力发生变化，请务必及时就医。

（信息来源：英国药品和健康产品管理局网站）

原文链接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/dupilumab-dupixentv-risk-of-ocular-adverse-reactions-and-need-for-prompt-management

 

日本在甲磺酸伊马替尼产品说明中

增加血栓性微血管病提示

近期，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）在《药物及医疗器械安全性信息》的“重要安全性信息”栏目中，刊登了甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesilate）产品说明新增的血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy）提示。

日本上市的甲磺酸伊马替尼包括100mg片剂（商品名：格列卫Glivec）等。获批适应症包括：慢性髓性白血病，Kit（CD117）阳性的胃肠间质瘤，费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病，以及FIP1L1-PDGFRα融合激酶阳性的嗜酸细胞增多综合征、慢性嗜酸粒细胞白血病。甲磺酸伊马替尼在日本的批准上市时间为2005年7月，据上市许可持有人估计，过去1年内的用药人数约5300人。

PMDA最近3年内未收到可能与使用甲磺酸伊马替尼有关的血栓性微血管病病例报告。2022年12月，PMDA要求在甲磺酸伊马替尼产品说明的【不良反应】项增加如下提示（带下划线的为本次新增内容）：

具有临床意义的不良反应（Clinically Significant Adverse Reactions）

血栓性微血管病

可能发生血栓性微血管病。如果观察到伴有裂红细胞、血小板减少症、肾功能损害等的贫血，应停止给药并采取适当的措施。

日本的甲磺酸伊马替尼产品说明有新、老两种格式，以上为老格式的新增内容。新格式的新增内容除不含“可能发生血栓性微血管病。”外，其余同老格式伊马替尼产品说明的新增内容。

（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）

原文链接如下：

https://www.pmda.go.jp/files/000249392.pdf#page=15

 

英国医药和健康管理局提醒关于丙戊酸类药物预防怀孕方案的要求并将对丙戊酸类药物采取新安全措施

概要

本文提醒医疗保健专业人员注意患者使用丙戊酸钠过程中的怀孕风险和当前的预防怀孕方案的要求，并在审查最新安全数据后提供其他患者使用丙戊酸类药物的潜在风险。根据人类药物委员会（CHM）的建议，将在未来几个月内对丙戊酸类药物实施新的安全措施。

CHM已经成立了一个由多个卫生部门成员组成的工作小组，以将新措施安全引入临床实践。目前不需要患者采取任何行动。

必须建议目前已服用丙戊酸类药物的患者不要擅自停止用药，除非专家建议停药。任何认为自己在服用丙戊酸类药物期间怀孕的患者都应立即与专家联系。

在对55岁以下的患者处方丙戊酸类药物之前，医疗保健专业人员应考虑有无其他更合适的治疗方案

对医疗保健专业人员的建议

继续遵循现有的严格预防措施：包括除非其他治疗无效或不耐受，否则不应向女童或有生育潜力的女性开具丙戊酸类药物处方；无法使用其他药物治疗的有生育潜力女性，如使用丙戊酸类药物，需符合预防怀孕方案的要求。

考虑到当前安全使用丙戊酸类药物的监管要求没有得到一致遵守，CHM建议应该对丙戊酸类药物的处方方式进行更严格的审查，并需要采取进一步的风险最小化措施，尤其是需要两名专家独立判断并记录55岁以下患者没有其他有效或耐受的治疗方法。

在55岁以下的患者新处方丙戊酸类药物之前，应考虑有无其他合适的治疗方案。

这些新措施将在未来几个月内实施。与此同时，全科医生和药师应继续提供丙戊酸类药物的处方，配药员应继续确保患者收到患者卡、患者信息传单和带有怀孕警告的包装。

必须建议目前服用丙戊酸钠的患者不要停止服用，除非专家建议他们这样做。

当前因丙戊酸钠妊娠暴露风险采取的安全措施

丙戊酸类药物被批准用于癫痫和双相情感障碍。也有用于批准适应症之外的其他情况。

丙戊酸具有很高的致畸性。怀孕期间服用丙戊酸，会造成胎儿先天畸形（11%）和神经发育障碍（30-40%）风险，可能导致胎儿永久性残疾。

由于妊娠期间使用丙戊酸会对未出生婴儿造成严重危害，现有建议是，除非其他治疗无效或不耐受，否则女童和有生育潜力的女性不应使用丙戊酸。为了强化这一要求，2018年4月，我们引入了丙戊酸预防怀孕方案（PPP），作为对有生育潜力患者使用丙戊酸的要求。

丙戊酸类药物相关数据的安全性审查

2022年，CHM审议了与丙戊酸相关的安全性数据审查综述。这项综述包括处方数据，显示了女性患者持续使用、怀孕期间使用以及男性患者使用丙戊酸的潜在风险信息。CHM还考虑了患者和其他利益相关者的丙戊酸当前使用情况以及当前如何对丙戊酸使用风险进行管理。

尽管自2018年推出预防怀孕方案以来，女性患者丙戊酸使用率有所下降，但最近这一下降已趋于平稳，没有进一步下降的趋势。此外，尽管自2018年以来，服用丙戊酸的孕妇人数有所下降，但最新报告指出，在2021年10月至2022年3月期间，17名女性患者在怀孕的一个月内使用丙戊酸钠。

审查还考虑了其他潜在风险的数据，包括如当前产品信息所示，丙戊酸可能会损害男性生育能力，有证据表明，停药后这种情况是可逆的。此外，还考虑了幼年大鼠、成年大鼠和狗的研究数据，这些研究报告了丙戊酸钠对雄性生殖系统的不良影响，以及丙戊酸钠潜在遗传效应和转基因风险的非临床研究。目前在人类研究方面，这些风险的可用数据有限，计划进行进一步研究。

CHM建议的新措施

根据以上情况，CHM建议采取多项监管措施，进一步加强丙戊酸的安全管理。这些措施将根据优先顺序在未来几个月内实施。一旦CHM的实施小组完成计划并与利益相关者充分接触，将提出具体的实施时间。目前患者不需要采取任何行动（除非有生育潜力的妇女没有执行预防怀孕方案）。

CHM建议，55岁以下的患者（男性或女性）不应服用丙戊酸类药物，如需使用，需要2名专家独立考虑并证明没有其他有效或耐受的治疗方法。对于目前接受丙戊酸治疗的55岁以下患者，2名专家应独立考虑并记录没有其他有效或耐受治疗方法或没有风险表明目前该药不适用。CHM建议，这些措施适用于55岁以下的人群，因为这是怀孕期间服用丙戊酸最可能受到影响的年龄组，也是男性生育能力可能受到影响的年龄组。

CHM建议的其他措施包括在产品信息中进一步警告、改进患者教育材料以及更好地监测医疗保健专业人员对新措施的遵守情况。

必须继续遵守预防怀孕方案的要求

必须继续充分遵守丙戊酸预防怀孕方案，包括需要进行年度审查和签署风险确认表。所有服用丙戊酸期间认为自己怀孕的患者应立即与专家联系。必须建议目前服用丙戊酸的患者不要停止服用，除非专家建议他们停止服用。

（英国英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

原文链接：

https://www.gov.uk/drug-safety-update/valproate-reminder-of-current-pregnancy-prevention-programme-requirements-information-on-new-safety-measures-to-be-introduced-in-the-coming-months